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Opiacés (morphine, héroïne)

Identification de nouveaux gènes de susceptibilité à la dépendance à l'héroïne

IDENTIFICATION DE NOUVEAUX GÈNES DE SUSCEPTIBILITÉ
À LA DÉPENDANCE À L'HÉROÏNE
Florence NOBLE, Directeur de recherche au CNRS
Unité de Neuropsychopharmacologie des Addictions, CNRS UMR7157, INSERM U705. Université Paris Descartes


Le Flyer N°38, Décembre 2009.
 
Héritabilité de la dépendance aux opioïdes
L’addiction à l’héroïne est une maladie chronique et récidivante, impliquant sans doute des facteurs génétiques. L’idée qu’il y ait « quelque chose de génétique » dans la susceptibilité à la dépendance est conforté par les études réalisées chez l’animal, qui mettent bien en évidence différentes souches de rats et de souris, présentant une avidité ou une indifférence pour les drogues.
 
Les études familiales arrivent à la conclusion que la dépendance aux opioïdes a une héritabilité estimée entre 40-60%.
Mais donner cette héritabilité ne rend pas compte de la complexité et de la multiplicité des facteurs génétiques concernés, et des interactions encore mal comprises entre des gènes dits de susceptibilité et l’environnement au sens large.
Gènes et dépendance
Dès le début des années 90, la chasse au(x) gène(s) « responsable(s) de la dépendance » a commencée. Les premières études se sont portées sur les gènes des neurotransmetteurs ou enzymes impliqués dans les mécanismes cérébraux de la dépendance. Ainsi plusieurs études réalisées chez des familles « dépendantes à l’héroïne » ont permis d’identifier différents gènes pouvant être impliqués. Ces gènes codent pour les récepteurs opioïdes, dopaminergiques, GABA, la COMT (enzyme impliqué dans la dégradation des catécholamines [dopamine, sérotonine]), et différents neuropeptides, tels les enképhalines ou encore le BDNF (brain-derived neurotrophic factor). Tous ces candidats sont connus pour jouer un rôle dans l’établissement ou le maintien d’un comportement addictif. Néanmoins la liste des gènes associés à la dépendance s’allonge tous les jours, ceci d’autant plus que les
 
mécanismes de la dépendance sont encore très loin d’être établis.
Les polymorphismes au niveau d’un unique nucléotide (Single Nucleotide Polymorphism : SNP) constituent la plus importante forme de variation génétique dans le génome humain. Il existerait environ 10 millions de ces sites polymorphiques dans notre génome. Les plus faciles à étudier sont ceux situés dans les régions codantes du génome. Leur influence sur la protéine produite au final peutêtre estimée ou prédite par des études de structure ou des études fonctionnelles. Cependant la majorité des SNP sont retrouvés dans des régions non codantes du génome. Ils sont particulièrement difficiles à étudier car leur présence peut avoir un effet plus subtil que l’expression d’une protéine anormale. Si l’effet existe, il s’agit souvent d’une modulation de l’expression de la protéine.
L'addiction, une maladie multifactorielle
L’addiction doit être considérée comme une maladie multifactorielle. De manière générale, les maladies multifactorielles constituent la majorité des pathologies humaines et représentent les principales causes de morbidité et de mortalité (par exemple le diabète, l’obésité, l’hypertension artérielle, la schizophrénie, les maladies cardiovasculaires). Ces maladies impliquent très souvent la présence simultanée de nombreux allèles de gènes différents, et ayant chacun un effet limité.
 
Chacun de ces variants génétiques, considéré isolément, n’est ni indispensable ni suffisant pour entraîner la maladie.
Au contraire, celle-ci n’apparaît que lorsqu’un « seuil » de susceptibilité est dépassé et ce seuil peut être atteint par l’action conjointe de facteurs génétiques (diverses combinaisons d’allèles correspondant à plusieurs gènes) et de facteurs environnementaux.
Les études génétiques d’association avec un large échantillon où les cas de malades sont comparés avec des contrôles de la même population peuvent donner une plus grande chance de détecter un petit effet.
Etude de Levran et collaborateurs : dépendance à l'héroïne
 
- Population et Protocole
Dans l’article de Levran et collaborateurs, intitulé « Genetic susceptibility to heroin addiction : a candidate gene association study » (Genes, Brain and Behavior (2008) 7:720-729), une approche par association a été utilisée, partant de 412 anciens consommateurs d’héroïne actuellement sous méthadone, et 184 volontaires sains, tous de type caucasien. Afin d’essayer de donner plus de puissance à cette étude, les patients ont été sélectionnés, et seuls les cas présentant une addiction très forte à l’héroïne ont été incorporés (consommation multiple journalière pendant plus d’1 an). Ces patients ont été recrutés aux Etats-Unis et en Israël. Le génotypage a été réalisé sur 1350 SNP sélectionnés dans 130 gènes, connus pour être impliqués dans les addictions (récepteurs opioïdes, dopaminergiques, cholinergiques, différents neuropeptides…).
 
Une sélection drastique a été réalisée sur ces 1350 SNP, permettant d’éliminer ceux qui présentent par exemple des variations trop fortes chez les contrôles, des variations trop faibles dans la population sélectionnée, ou un manque de reproductibilité lors du génotypage. A la suite de cette sélection, il restait 1083 SNP, qui ont été étudiés en comparant les patients par rapport aux contrôles et en recherchant donc une association entre l’addiction à l’héroïne et ces SNP. Les valeurs les plus significatives ont été obtenues pour 9 SNP appartenant à 6 gènes : les récepteurs opioïdes mu, delta et kappa, la galanine, le récepteurs 5- HT3B, et la caséine kinase 1 epsilon. Les variants ainsi mis en évidence sont tous dans des régions non codantes des gènes.
- Système opioïde et dépendance
Dans la dépendance aux opiacés, le système opioïde joue un rôle très important, et les gènes codant pour les récepteurs opioïdes sont sans doute les premiers candidats pour étudier les causalités. Un variant dans une région codante du récepteurs mu opioïde a été très largement étudié depuis sa caractérisation, il s’agit du variant 118A>G. Ce variant a été associé à l’addiction à l’héroïne et à l’alcoolo-dépendance dans certaines études,
 
mais pas dans d’autres (cas de l’étude présentée ici). Souvent ces divergences peuvent s’expliquer par des différences ethniques entre les populations étudiées, ou encore par des critères d’inclusions des patients divergeants. Dans l’étude de Levran et collaborateurs, deux variants dans les parties non-codantes ont été identifiés, mais il n’y a encore aucune évidence que ces SNP soient la cause d’une dépendance à l’héroïne.
- Variants sur les récepteurs opioïdes
Cette étude met également en évidence des variants des deux autres récepteurs opioïdes, le récepteur delta (3 SNP) et le récepteur kappa (1 SNP), qui auraient un rôle dans la dépendance. De façon intéressante, les auteurs ont également pu démontrer qu’il y
 
avait un effet combiné entre 1 SNP du récepteur mu et 1 SNP du récepteur delta, mettant en évidence une différence très significative entre les deux groupes de patients (dépendants ou contrôles) et la présence conjointe de ces deux variants.
- Autres variants de gènes
Des variants dans 3 autres gènes semblent également être associés à la dépendance opioïde. Pour la première fois, les auteurs montrent un lien entre un variant du gène codant pour un peptide, la galanine, et la dépendance aux opioïdes. Ce résultat est tout à fait en accord avec des études précliniques. En effet, à la fin des années 90, plusieurs articles ont démontré que la galanine, peptide de 30 acides aminés largement distribué dans le système nerveux central et périphérique, pouvait constituer un facteur de protection contre la mise en place de l’addiction à la morphine.
Il est également bien établi dans la littérature, avec des études pré-cliniques et cliniques, que le système sérotoninergique joue un rôle important dans les phénomènes de dépendance. En accord avec l’ensemble des données acquises, Levran et collaborateurs montrent dans leur article un lien entre un variant du gène codant pour le récepteur 5-HT3B et l’addiction à l’héroïne. La variation se situe dans la région régulatrice, et pourrait donc impacter directement l’expression de ce gène.
 
Le dernier variant caractérisé se situe dans un gène qui code pour un enzyme : la caséine kinase de type 1 epsilon (CSNK1E). Ce résultat est en accord avec une étude publiée en 2006 (Veenstra- VenderWeele et al.) qui mettait en évidence un lien entre ce variant et l’intensité de la sensation d’euphorie induite par l’amphétamine chez des volontaires sains. La protéine caséine kinase 1 epsilon est chez les mammifères l’équivalent de la protéine doubletime chez la mouche drosophile, et plusieurs modèles animaux suggèrent un lien fort entre les rythmes circadiens et le système de récompense activé par les drogues. CSNK1E intervient dans plusieurs processus connus pour jouer un rôle dans les addictions. Elle participe à la phosphorylation de DARPP-32, qui est une protéine qui joue un rôle central dans la voie de signalisation dopaminergique impliquée dans l'addiction aux drogues, ainsi qu’à la régulation du gène PER1, impliqué dans les rythmes circadiens, et dont l’expression est liée à l’addiction (voir par exemple Liu et al. (2005) Neuroscience 130, 383-388).
- Intéret et questionnements sur l'étude de Levran et coll.
L’intérêt de cette étude publiée par Levran et collaborateurs réside tout d’abord dans l’extension de la liste des gènes de susceptibilité et des variants pouvant jouer un rôle dans l’addiction aux opiacés. Elle ouvre également de nouvelles perspectives de recherche dans l’étude des mécanismes conduisant aux comportements de dépendance. Mais cet article soulève aussi des interrogations. En effet si on essaie de faire une revue des données de la littérature sur les polymorphismes génétiques et la dépendance aux opiacés, très vite on s’aperçoit que les résultats peuvent être tout à fait divergents. L’exemple le plus marquant est celui obtenu avec un variant du récepteur opioïde mu. Il s’agit du polymorphisme du nucléotide 118A/G (Asn40/Asp40), qui enlève
 
un site de glycosylation extracellulaire du récepteur, conduisant à un récepteur qui a 3 fois plus d’affinité pour les bêta-endorphines, qui sont des peptides opioïdes endogènes. Sur une vingtaine d’études réalisées, 4 montrent une prévalence élevée de Asp40 chez les héroïnomanes (ou les consommateurs excessifs d’alcool), 3 rapportent un effet inverse, et les autres ne mettent pas de différence en évidence. Ces divergences peuvent s’expliquer par des populations hétérogènes entre les différentes études, ou encore par des critères d’exclusion ou d’inclusion de patients (et des volontaires sains) qui peuvent être très différents (dépendance à un seul produit ou à plusieurs, échelles utilisées pour définir une dépendance…).
- Conclusion
Bien sûr, le nombre non négligeable de résultats négatifs concernant l’association d’un polymorphisme avec un phénotype nous interroge. Néanmoins, il est très important de garder à l’esprit que les addictions sont des pathologies multifactorielles. De nombreux facteurs génétiques sont certainement impliqués dans ces maladies. Ces facteurs constituent une combinatoire de plusieurs allèles de susceptibilités présents dans de
 
nombreux gènes disséminés dans le génome, qui sont aussi en interaction avec l’environnement au sens large. Leur association ne constitue qu’un risque de développer une maladie, c’est pourquoi on parle le plus souvent d’allèles de susceptibilité. De façon très intéressante l’étude de Levran et ses collaborateurs montre pour la première fois que l’association de différents SNP augmente très fortement la susceptibilité de développer une dépendance à l’héroïne.
Bibliographie

- Levran, O., Londono, D., O'Hara, K., Nielsen, D. A., Peles, E., Rotrosen, J., Casadonte, P., Linzy, S., Randesi, M., Ott, J., Adelson, M. and Kreek, M. J., 2008. Genetic susceptibility to heroin addiction: a candidate gene association study. Genes Brain Behav. 7, 720-729.
- Liu, Y., Wang, Y., Wan, C., Zhou, W., Peng, T., Liu, Y., Wang, Z., Li, G., Cornelisson, G. and Halberg, F., 2005. The role of mPer1 in morphine dependence in mice. Neuroscience. 130, 383-388.

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Veenstra-VanderWeele, J., Qaadir, A., Palmer, A. A., Cook, E. H., Jr. and de Wit, H., 2006. Association between the casein kinase 1 epsilon gene region and subjective response to Damphetamine. Neuropsychopharmacology. 31, 1056-1063