Aujourd'hui, la grande variabilité inter-individuelle dans le métabolisme de la méthadone a parfaitement été établie. Par ailleurs, un grand nombre de médicaments utilisés dans la population des usagers de drogues, modifie le métabolisme de la méthadone, en le ralentissant ou en l'accélérant (psychotropes, médicaments du VIH, anti-tuberculeux...).

Il peut alors paraître pertinent de pratiquer, en seconde intention à l'observation clinique, une méthadonémie résiduelle (24 heures après la prise).

Les valeurs de références sont les suivantes : Zone d'efficacité thérapeutique : entre 200 et 400 ng/ml ; Zone d'inefficacité : < à 100 ng/ml ; Risque de toxicité : > à 600 ng/ml

Il est d'usage de pratiquer des méthadonémies résiduelles, soit 24 heures après la prise de la méthadone. Celles-ci peuvent être couplées avec une méthadonémie au pic (3 à 4 heures après la prise) pour apprécier la pente d'élimination. Ces valeurs ne sont qu'indicatives de la concentration sérique de méthadone, permettant d'évaluer son métabolisme. Le seuil de tolérance aux opiacés, variable d'un patient à un autre, peut conduire à un dépassement de ces fourchettes. La littérature internationale fait état de patients nécessitant des méthadonémies > 1000 ng/ml pour que le traitement soit efficace (disparition du craving, confort du patient). Pour être interprétables, les méthadonémies doivent être réalisées 1 mois après l'initiation, et au moins 5 jours après la dernière adaptation posologique.

Si toutes les consommations annexes ne sont certainement pas la conséquence d'un sous-dosage, il peut paraître pertinent d'étayer cette hypothèse.

La demande du patient d'augmenter ou de diminuer la posologie sur des bases irrationnelles…

La persistance d'effets secondaires à des posologies faibles. Dans ce cas, la méthadonémie peut mettre en évidence des métaboliseurs lents, qui sont de ce fait sur-dosés. Pour ceux qui métaboliseraient la méthadone en plus de 24 heures, on pourrait espacer les prises (36 ou 48 heures).

"Plasma concentrations of the enantiomer of methadone and therapeutic response in methadone maintenance treatment". Eap C.B., Baumann P., and al. Arch Gen Psychiatry. Vol.55 Jan 98 :

Des études récentes ont permis de caractériser les enzymes impliqués dans le métabolisme hépatique et intestinal de la méthadone. Elles permettent de comprendre, prévoir et prévenir la majorité des interactions métaboliques impliquant la méthadone. Ces enzymes, de la famille des cytochromes P 450, présentent une grande variabilité dans leur activité, activité qui est déterminée génétiquement et qui se trouve aussi sous influence environnementale. Ceci explique en grande partie la forte variabilité interindividuelle des concentrations de méthadone dans le sang pour une même dose.

Dans une étude effectuée sur 180 patients en traitement de maintenance à la méthadone, les auteurs ont examiné si un taux sanguin minimal de méthadone était associé à une bonne réponse au traitement (déterminée par l'absence d'opiacés illicites ou de cocaïne dans les urines pendant une période de 2 mois).

Dans cette étude, ils ont mesuré les taux totaux de méthadone, ainsi que les concentrations de sa forme lévogyre, c'est-à-dire celle qui est active au niveau des récepteurs opiacés (rappelons que la méthadone est commercialisée sous une forme dite racémique, soit un mélange 50-50 de forme lévogyre (active) et dextrogyre (inactive)).

Il a été démontré que des taux spécifiques de méthadone totale et méthadone lévogyre étaient significativement associés à une réponse thérapeutique (comme prévu, aucune association n'a pu être trouvée avec la forme dextrogyre). De plus, les auteurs ont également pu montrer que la mesure de la forme lévogyre était plus spécifique, et par conséquent plus utile que la mesure de la forme totale.

Un autre résultat extrêmement important est que pour obtenir une concentration donnée de méthadone (250 ng/ml de L-méthadone pour un patient de 70 kg, les doses théoriques peuvent varier de 55 mg à 921 mg par jour, soit une variation d'un facteur 1 à 17).

Haematic concentrations versus oral doses of methadone. Comparative assessment of two reference systems during substitute therapy in opiate addiction. Salvatore and al., Heroin Add & Rel Clin Probl 2001; 3(1):13-20
Les auteurs estiment que les concentrations sériques de méthadone peuvent être utiles pour le suivi des patients traités, notamment pour les convaincre de l'intérêt de dosages adéquats.

When enough is not enough. New perspectives on Optimal Methadone Maintenance Dose. Shindermann and al.;The Mount Sinai Journal of Medicine. Vol 67 Nos 5&6. oct/nov 2000
Dans cette étude, les auteurs concluent que chaque patient est un challenge clinique unique, et qu'il n'y a pas de raisons de rechercher pour tous les patients un dosage ou un taux sanguin identique.

Les signes cliniques, l'écoute du patient sur d'éventuels signes de manque, et l'usage continu d'opiacés illicites sont des indicateurs fiables pour rechercher la dose adéquate. Celle-ci, dans l'étude, se situe dans une fourchette de 120 à 700 mg/jour et est corrélée avec des taux sanguins élevés.

 

 

NOTES :

1. Véronique CAYOL et al, Grossesse et consommation de drogues psychoactives, Annales de Médecine Interne 2000, 151, supplément B, B20-B26
2. Margaret A.E. JARVIS et al, Alterations in methadone metabolism during late pregnancy, Journal of Addictive Diseases, Vol 18(4) 1999.